A San Francisco, Jill Valentine è alle prese con un'epidemia di zombie e un nuovo virus T, Leon Kennedy è sulle tracce di uno scienziato della DARPA rapito e Claire Redfield indaga su un mostruoso pesce che sta uccidendo le balene nella baia. Insieme a Chris Redfield e Rebecca Chambers, scoprono che gli indizi dei loro diversi casi convergono tutti nello stesso luogo, l'isola di Alcatraz, dove un nuovo nemico ha preso dimora e attende il loro arrivo…
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